17 мая 2000 Касьянов был назначен Председателем Правительства России, сформировав новый состав правительства. В новом составе была упразднена должность первого заместителя председателя правительства
Однако впоследствии высказывалось мнение[кем?], что несмотря на высокий государственный пост, Касьянову была отведена лишь функция оформления и визирования идей наделённых всеми реальными полномочиями министров экономического блока — Алексея Кудрина .
В 2002 году Госкомрыболовство РФ, во главе с Евгением Наздратенко, создало космический мониторинг водного пространства, так называемый нож в сердце браконьерства. Но Михаил Касьянов погубил данную систему.
В 2003 году Касьянов сделал заявление о том, что считает арест главы МФО «Менатеп», одного из совладельцев компании «ЮКОС» Платона Лебедева «чрезмерной мерой».